Lungenkrebs

Lungenkarzinom

 

Definition

Zu den Lungenkarzinomen gehören alle maligne epitheliale Tumoren des Lungenparenchyms einschließlich der neuroendeokrinen Karzinome, jedoch nicht die malgnen Mesotheliome der Pleura, Sarkome der Lunge, das pulmonale Blastom oder Metastasen. Man unterscheidet zwei Haupttypen des Lungenkarzinoms: Zum einen das kleinzellige Bronchialkarzinom SCLC, das ca. 20% aller Bronchialkarzinome ausmacht und das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom NSCLC. Letzteres macht in etwa 80% aller Bronchialkarzinome aus.

Nach der aktuellen Klassifikation der WHO zählen zu den NSCLC folgende histologische Typen: Plattenepithelkarzinome (ca. 30-40% aller BC; Tumorverdopplungszeit ca. 300 Tage), Adenokarzinome (ca. 45% aller BC; Tumorverdopplungszeit ca. 180 Tage) und großzellige Karzinome (ca. 10%).

Kleinzellige Karzinome zählen zu den neuroendokrinen Tumoren. Zu ihnen zählen weiterhin die typischen und atypischen Karzinoide und die großzelligen neuroendokrine Tumoren. Das SCLC ist charakterisiert durch ein schnelles Wachstum und eine frühe Metastasierung. Die Tumorverdopplungszeit beträgt nur 10-50 Tage.

Epidemiologie

Lungentumoren zählen in der Europäischen Union (EU) zu den dritthäufigsten maligen Neubildungen. Sie machen insg. ca. 25% aller Karzinome aus. Von allen Karzinomerkrankungen versterben weltweit die meisten Patienten am Bronchialkarzinom. Mittlerweile sind allerdings rückläufige Todesraten zu verzeichnen. Die regionale Inzidenz variiert dabei mit der Prävalenz der Raucher. Die Inzidenz von Lungentumoren beträgt in der EU bei 52/100 000 pro Jahr, die Mortalität bei 48.7/100000 pro Jahr. In Deutschland muss jährlich mit etwa 45000 Neuerkrankungen gerechnet werden. Etwa 90% der Tumoren der Lunge sind bei den Männern (und 80% bei Frauen) auf das Rauchen zurückzuführen. Die Therapie und Prognose hängen wesentlich von der TNM-Ausbreitung ab. Ca. 20-30% der Patienten präsentieren sich mit einem T1-Tumor.

Diagnostik

  • Anamnese und klinische Untersuchung: Tabakkonsum, berufliche Exposition, Tumoren in der Familie, bekannte Lungenerkrankungen. Abgeschwächtes Atemgeräusch und Klopfschalldämpfung bei großen Tumoren, Stauungszeichen, Gewichtsverlust, Fatique u.a.
  • Labor: Abnorme Laborwerte finden sich zumeist erst bei Patienten in fortgeschrittenen Tumorstadien und umfassen Anämie, eine erhöhte Alkalische Phosphatase und erhöhte Leberenzyme.
  • Röntgen Thorax: Thorax im Stehen mit p.a. und seitlicher Aufnahme. Zu einem hohen Prozentsatz kann ein pathologischer Befund erhoben werden. Häufig findet sich eine periphere oder zentrale Raumforderung; weitere Röntgenzeichen umfassen Atelektasen, Obstruktionsemphyseme, Abszedierung, Ergussbildung, poststenotische Pneumonie und Karzinomkavernen.
  • CT-Thorax (mit KM): Die CT wird bei Verdacht auf Lungentumoren zur genauen Lokalisationsdiagnose als auch zum initialem Staging genutzt. Charakteristika in der CT bei SCLC umfassen die ein massive Lymphadenopathie und die direkte mediastinale Invasion. Raumforderungen in oder angrenzend an den Hilus sind besonders charakteristisch für kleinzellige Tumoren und finden sich in ca. 78% der Fälle. Die CT hat allerdings eine limitierte Sensitivität in Bezug auf die mikroskopische metastatische Tumorausbreitung als auch in der Beurteilung von vergrößerter Lymphknoten (Metastase vs. reaktive Hyperplasie). Die LK sollten zur genaueren Beurteilung größer als 1cm sein.
  • Sputumzytologie: Die Sputum-Zytologie ist die am wenigsten invasive Methode zur Diagnostik eines Bronchialkarzinoms. Die diagnostische Genauigkeit ist jedoch abhängig von der Anzahl der Proben (es sind mindestens drei Proben erforderlich), der Entnahmetechnik, der Lokalisation des Tumors (zentral vs. peripher) als auch dessen Größe. Patientencharakteristika für eine positive Zytologie umfassen Hämoptysen, niedrige FEV1-Werte, große Lungentumoren (2,4 cm), zentral gelegene Tumoren als auch Plattenepithelkarzinome. Die Sensitivität reicht je nach Anzahl der Sputumproben von 0,42 bis 0,97, die Spezifität von 0,68 bis 1,0.
  • Pleurapunktion: Voraussetzung für eine erfolgreiche Punktion ist ein ausreichend punktierbarer Erguss. Alle Patienten mit Verdacht auf Lungenkrebs, die mit einem Pleuraerguss vorstellig werden, sind zu punktieren. Die Punktion sollte zunächst der Differenzierung zwischen einem malignen Erguss (maligne Beteiligung der Pleura) und einem paramalignen Erguss (aufgrund anderer Faktoren wie lymphatische Blockade, Atelektasen oder Hypoproteinämie) dienen. Diese Unterscheidung ist wichtig, da der Nachweis von malignen Zellen maßgelblich das therapeutische Vorgehen am Patienten ändert. Wenn drei separate Pleurapunktate mit malignen Zellen vorliegen, ist eine positive Diagnose in 80% der Fälle wahrscheinlich. Wenn der zytologische Befund jedoch zweimal hintereinander negativ ist, sollte eine Thorakoskopie zur Ursachenklärung erfolgen. Pleurametastasen finden sich häufiger in der viszeralen Pleura können bei großen Tumormassen aber auch die Pleura parietalis betreffen.
  • Pleurabiopsie: Sie ist weniger sensitiv als die Pleurapunktion; nur in 50% der Fälle findet sich eine positive Histologie. Bei dieser Methode wird blind die Pleura punktiert und eine Biopsie entnommen.
  • _FNA(Fine needle aspiration):_Bei Patienten mit SCLC sollten bei gut zugänglichen Metastasen (supraclavikulär oder mediastinal) diese punktiert werden.
  • TBNA: Die Sensitivität beträgt 0,76 und die Spezifität 0,96, die Untersuchung kann unter Durchleuchtung oder CT-gesteuert durchgeführt werden.
  • TTNA: In verschiedenen Studien beträgt die Sensitivität der TTNA für die Diagnose peripherer Bronchialkarzinome
  • 0,90. Die TTNA eines peripheren Herdes kann entweder unter Durchleuchtung oder via CT-Scan durchgeführt werden. Zusammenfassend ist die Empfindlichkeit von TTNA für periphere Läsionen höher als die der Bronchoskopie. Die falsch positive Rate beträgt in etwa 0,01 bis 0,02, die falsch negative Rate ist hingegen hoch (0,20 bis 0,30). Aus diesem Grund eignet sich die TTNA nicht zum Ausschluss eines Lungentumors.
  • Bronchoskopie: Für die Durchführung der Bronchoskopie ist die Lage des Tumors
  • (Zentral vs. peripher) für die diagnostische Genauigkeit von Bedeutung. Zentrale Läsionen sind oft durch ein exophytisches endobronchiales Wachstum gekennzeichnet und lassen sich daher gut bronchoskopieren und biopsieren. Die Sensitivität der Methode betrug im Rahmen einer großen Studie 0,88. Die Biopsie mit der Zange aus einer sichtbaren zentralen Läsion ist die Methode der Wahl und geht mit einer Sensitivität von 0,74 einher. Dabei sollten mindestens drei Biopsien aus der sichtbaren Läsion entnommen werden. Mit der Anzahl der entnommenen Biopsien steigt die Sensitiviät. Sie ist bei Bronchiallavagen und Bürstungen etwas niedriger (0,48 und 0,59). Die Kombination mit der TBNA bei submuköser Tumorausbreitung und peribronchialen Tumoren führt zum Anstieg der Sensitivität auf 0.95. Periphere Läsionen sind in den meisten Studien definiert als Läsionen, die nicht sichtbar sind und jenseits der einsehbaren segmentalen Bronchien liegen. Aus diesem Grund ist es nicht verwunderlich, dass die Sensitivität der Bronchoskopie hier geringer ist, als bei zentralen Läsionen und stark von der Größe der Läsionen abhängt.
  • EBUS: Mit Hilfe der endobronchialen Sonografie lassen sich Biopsien besser steuern und damit die Diagnosesicherheit steigern.
  • Thorakoskopie: Mit Hilfe der videoassistierten Thorakoskopie lassen sich sicher und schonend Gewebeproben der Pleura, Pleuraflüssigkeit und kleine peripher gelegene Bronchialkarzinome entnehmen Die Sensitivität schwankt zwischen 0,80 und 0,99, die Spezifität schwankt zwischen 0,93 und 1, und der negative prädiktive Wert liegt zwischen 0,93 und 0.96. Falsch-negative Ergebnisse finden sich häufiger bei Patienten mit einem Pleuramesotheliom als bei Patienten mit einem primären Lungenkarzinom.
  • Mediastinoskopie: Dieses Verfahren hat nach wie vor die höchste Sensitivität (>0.93) und eine sehr hohe Spezifität im Rahmen des mediastinalen Lymphknotenstagings. Sie sollte allerdings nur zur Anwendung kommen, wenn die TBNA ohne Erfolg bleibt oder im radiologischen Befund eine mediastinale Infiltration zur Darstellung kommt.
  • Thorakotomie: Für Patienten mit einem frühen Tumorstadium (NSCLC, die einer OP zugeführt werden eignet sich zur Diagnostik und zum Staging die Thorakotomie.

Umfelddiagnostik:

  • CT-Thorax und -Abdomen: Im CT-Thorax können vergrößerte hiläre und mediastinale Lymphknoten zur Darstellung kommen Mit Hilfe des CT-Abdomens lassen sich Nebennieren und Lebermetastasen detektieren. Die Sensitivität der CT liegt bei 0.8, die Spezifität bei 1.0.
  • FDG-PET / PET-CT: Dieses Verfahren eignet sich gleichermaßen zur Diagnostik von Lungenrundherden, LK- und Fernmetastasen (ausgenommen Hirnmetastasen), zum Staging von Bronchialkarziomen, zur Bestrahlungsplanung als auch zur Kontrolle des Therapieansprechens und hat eine höhere Sensitivität als die CT alleine. Im Rahmen einer Metaanalyse betrug die durchschnittliche Sensitivität und Spezifität der FDG-PET zum Nachweis einer malignen Läsion 0,97 und 0,78. Allerdings gilt zu beachten, dass auch dieses Verfahren seine Grenzen hat: So kann z.B.: die aktuelle Generation von PET-Scannern Läsionen, die kleiner als 1 cm sind, übersehen, als auch zu falsch negativen Ergebnissen bei Karzinoid-Tumoren, Plattenepithelkarzinomen oder bronchoalveolären Karzinomen führen. Falsch positive Ergebnisse finden sich hingegen bei bestimmten entzündlichen oder infektiösen Läsionen wie Tuberkulose, Aspergillose, M. Wegener, Amyloidose, Histoplasmose und Rheumaknoten. Zur Beurteilung der Brustwandinfiltration als auch mediastinaler Läsionen ist die PET-CT hingegen nicht geeignet. Hier ist bei diagnostischer Unsicherheit nach wie vor die Mediastinoskopie zu bevorzugen.
  • CCT/MRT-Schädel: Sie dient der Detektion von Hirnmetastasen vor allem bei Patienten mit SCLC als auch bei Patienten mit NSCLC ab Stadium III und bei allen Patienten mit neurologischen Auffälligkeiten.
  • Knochenszintigrafie: Sie dient der Detektion von Knochenmetastasen vor allem bei Patienten mit SCLC [2] als auch bei Patienten mit NSCLC ab Stadium III und bei Patienten mit Knochenschmerzen, erhöhten Kalziumwerten und erhöhter Alkalischer Phosphatase im Serum.

Präoperative Funktionsdiagnostik

Diese sollte vor eingreifenden diagnostischen und therapeutischen Schritten stehen, denn bei schlechter Lungenfunktion verbietet sich von vornherein eine Lungenteilresektion (funktionelle Inoperabilität) aufgrund erhöhter OP-Komplikationen. Durchzuführen ist neben einer Lungenfunktion (mit Fokus auf das FEV₁) die Bestimmung der CO-Diffusion (DLCO) in der Lunge. Diese Messungen sind ein hilfreicher Indikator zur Einschätzung der Morbidität und Mortalität bei operablen Patienten. Patienten mit einem FEV₁ oder DLCO Wert von weniger als 80% müssen sich weiteren diagnostischen Untersuchungen unterziehen. Hierzu zählen die Berechnung der postoperativen pulmonalen Reserve (mit Ventilations- und Perfusionsszintigramm), ein Herz-Lungen-Belastungstest (Spirometrie mit VO₂max Messung, welche > als 25ml/Min/kg betragen sollte) und eine arteriellen BGA [4]. Patienten mit einem postoperativen FEV₁ oder DLCO Wert von weniger als 40 Prozent und einem VO₂max-Wert von weniger als 10 ml pro kg pro Minute oder einem SaO₂-Wert von weniger als 90 Prozent haben ein erhöhtes Risiko einen perioperativen Tod oder Komplikationen zu erleiden.

Therapie

  • Operation: Die operative Therapie stellt die einzige kurative Möglichkeit in der Behandlung des Bronchialkarzinoms dar, vorausgesetzt der Tumor kann im Ganzen (R0-Situation) reseziert werden. Das Verfahren der Wahl ist hierbei die Lobektomie. Dies basiert auf Ergebnissen prospektiver, randomisierter und kontrollierter Studien, die zeigen konnten, dass bei Patienten nach Lobektomie ein längeres Überleben und eine verminderte Lokalrezidivrate bestand, verglichen mit Patienten die einer atypischen Resektion unterzogen wurden. Die Operationsmortalität liegt bei 1,3%. Mit Einführung der videoassistierten Lobektomie kam eine weniger invasive Methode zu Anwendung, die es auch ermöglichte, Patienten zu operieren, die aufgrund von Komorbiditäten einem erhöhten Operationsrisiko ausgesetzt waren, und die mit vergleichbaren Überlebensraten einhergeht. In der Regel werden Patienten bis zum Stadium IIIA einer operativen Therapie zugeführt. Je nach Tumorgröße kann auch eine Pneumektomie erfolgen. Anbei sollte immer eine Lymphadenektomie bzw. eine mediastinale LK-Entfernung erfolgen.
  • Chemotherapie: Fast 70% der Patienten mit einem Bronchialkarzinom präsentieren sich zum Diagnosezeitpunkt in einem lokal fortgeschrittenen Tumorstadium, bzw. mit Fernmetastasen. Generell besteht bei diesen Patienten nach Resektion ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv. Hier kommt die adjuvante Chemotherapie zum Einsatz. Weiterhin besteht die Indikation zur Chemotherapie bei allen Patienten nach Tumorresektion mit NSCLC, in ausgewählten Fällen auch schon im Stadium IB, wenn der Primärtumor größer als 4cm ist, ansonsten besteht kein Benefit für Patienten im Stadium I, insbesondere aber im Stadium II und III. Firstline Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren ist eine platinbasierte Chemotherapie mit 4-6 Zyklen. Verschiedene Studien konnten zeigen, dass Patienten mit adjuvanter, platinbasierter Chemotherapie ein besseres 5-Jahres-Überleben zeigen als solche ohne adjuvante Therapie. Viele Phase III Studien konnten beim fortgeschrittenen BC eine Überlegenheit der systemischen Chemotherapie gegenüber der „best supportive care“ aufzeigen. Platinbasierte Chemotherapeutika waren auch hierbei Mittel der Wahl. Weitere Chemotherapeutika in der Therapie des Bronchialkarzinoms umfassen PTX, Docetaxel, Cemcitabin und Vinorelbine alle mit vergleichbar guter Wirksamkeit. In Diskussion befindet sich derzeit die Anwendung einer präoperativen Chemotherapie. Verschiedene randomisierte Studien über eine neoadjuvante platinbasierte Chemotherapie konnten bei Patienten im Stadium II und IIIA und N2 Status einen Überlebensvorteil zeigen, und durch ein Downstaging die Operabiliät ermöglichen.
  • Radiatio: Die Therapie der Wahl bei fortgeschrittenen NSCLC (Stadium III) und nicht vollständig resezierten Tumoren ist die Radiatio (Megavolttechnik) mit 60Gy in 30 Fraktionen. Konventionelle RT (Radiotherapie) allein resultierte in einer mittleren Überlebenszeit von 10 Monate und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 5%. Eine alleinige Radiatio sollte nur Anwendung finden, wenn die Patienten einer OP nicht zugeführt werden können. Eine kombinierte Radiochemotherapie ist das Mittel der Wahl bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen, inoperablen Stadium III Tumoren und ausreichender Lungenfunktion.
  • Stereotaktische Bestrahlung: Zu den stereotaktischen RT-Techniken gehören neben der ultrapräzisen Behandlungsplanung, die gezielte Bestrahlung des Tumorbetts, und hohe Dosen pro Fraktion. Sie wird eingesetzt zur Behandlung von kleinen Lungentumoren (T1-2, N0, M0).
  • Hadron-Therapie: Hadrons sind subatomare Teilchen (Protonen, Neutronen oder Schwerionen) bestehend aus Quarks, die durch starke Kernkräfte beeinflusst werden. Mögliche Vorteile von Hadron RT im Vergleich zu konventionellen RT (Röntgenstrahlen und Elektronen) umfassen eine höhere relative biologische Effektivität, einen höheren linearen Energietransfer, ein niedrigeres Sauerstoff-Enhancement-Verhältnis und eine exzellente Dosisverteilung. Nachteile der Therapie sind Komplexität und extrem hohen Kosten.
  • Target Therapie: 40-80% der Patienten mit NSCLC zeigen eine Überexpression von EGFR. Diese ist in der Regel mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet. In den letzten Jahren wurden verschiedene EGFR-Inhibitoren entwickelt, entweder in Form monoklonaler Antikörper, oder als Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitoren. Vor allem weibliche Patienten, Nichtraucher, Patienten mit Adenokarzinomen und asiatischer Herkunft zeigen ein gutes Ansprechen auf die Therapie. Diese Patientenpopulation zeigt eine hohe Inzidenz an somatischen Mutationen in der Thyrosinkinasedomäne des EGFR-Gens. Die EGFR-Mutation, als auch die Anzahl der EGFR Gen-Kopien sind damit ein signifikanter positiver prädiktiver Faktor für das progressionsfreie Überleben. Aus diesem Grunde sollte bei der oben genannten Patientenpopulation routinemäßig ein EGFR Screening erfolgen. Weiterhin sollte diese Therapie als erste Wahl bei Patienten mit nachgewiesener EGFR-Mutation in Erwägung gezogen werden. Eine Chemotherapie hingegen würde sich als Therapie der Wahl bei Patienten mit unbekanntem EGFR-Status eignen. Zum Einsatz kommen neben Gefitinib auch Cetuximab und Erlotinib, wobei letzteres gerne als Second- bzw. Thirdline Therapie in Frage kommt. Erlotinib verlängert das mediane Überleben um ca. 7 Monate als auch das progressionsfreie Überleben und wird von der FDA als Therapie der Wahl bei Patienten mit fortgeschrittenen NSCLC und ausbleibendem Ansprechen auf die Firstline Therapie propagiert. Neben der EGFR -Inhibition kommt noch die VEGF -Inhibitionmit u.a. Bevacizumab zum Einsatz. In Kombination mit platinbasierter Chemotherapie zeigen Patienten mit NSCLC hier ein verbessertes medianes als auch ein verbessertes progressionsfreies Überleben. Vandetanib ist ein oral bioverfügbares Anilquinazolin-Derivat und ein vielseitiger TKI dessen Zielstrukturen VEGFR -2, EGFR, und RET-Tyrosin-Kinasen angreift. Die Substanz hemmt damit zwei wichtige Signalwege des Tumorwachstums: zum einen die VEGFR -abhängige Tumor-Angiogenese als auch die EGFR -abhängige Proliferation von Tumorzellen und deren Überleben; sie wird derzeit im Rahmen von Studien getestet. HDAC sind eine Familie von Enzymen, die eine wichtige Rolle im Rahmen der Regulation der Gen-Transkription spielen. Die Transkriptionsaktivierung wird durch Histonacetyltransferasen vermittelt. Durch die Zunahme der Histon-Acetylierung kommt es in der DNA vermehrt zu offeneren Konfiguration. HDAC sind in vielen Tumoren aktiv, sie können durch Inhibitoren inaktiviert werden. Als Medikament kommt in verschieden Studien Vorinostat, ein kleines Molekül, dass HDAC hemmt, zum Einsatz. Es fördert nicht nur die Induktion von verschiedenen Genen (Aktivierung von Zytoskelett-Proteinen, Chaperone und Kernimport Faktoren), sondern führt auch zur Unterdrückung mehrerer Gene, wie z.B.: die Thymidylatsynthetase und auch den VEGF-R(Vaskular endothelial growth factor receptor).
  • Palliative Therapie: Schmerztherapie nach dem WHO-Stufenschema, Bisphosphonate bei Knochenmetastasen, Chemotherapie mit Gemcitabine, Radiatio (extern, und evtl. endoluminal mit 192Iridium), bronchoskopische Verfahren (Stent, Lasertherapie ev. nach photodynamischer Therapie) und die TPCE kommen als palliative Therapie in Frage. In ausgewählten Fällen kann die Resektion einzelner Metastasen in Erwägung gezogen werden.
  • _Die Therapie des SCLC umfasst in der Regel eine platin-, und etoposidbasierte Radio-Chemotherapie, als auch eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung. Bei Hirnmetastasen ist eine Ganzhirnbestrahlung obligat. Pat. mit einer limited disease (T1-2, N0, M0) sollten einer chirurgischen Resektion unterzogen werden. Auch hier sollte wie beim NSCLC die Lobektomie der Pneumektomie vorgezogen werden. Studien konnten eine bessere lokale Kontrolle als auch eine verbesserte Prognose nach chirurgischer Resektion aufzeigen als mit alleiniger Chemotherapie. Nichts desto trotz sollte im Rahmen der multimodalen Therapie nach Resektion eine adjuvante Radio-Chemotherapie und eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung erfolgen. Bei Patienten mit extensive disease kann nach neoadjuvanter Chemotherapie bei gutem Ansprechen auf die Therapie ebenfalls ein operativer Eingriff in Erwägung gezogen werden. Auch hier sollte eine adjuvante Therapie folgen. Ein Therapieansprechen muss nach zwei, bzw. drei Zyklen Chemotherapie mit Hilfe der Bildgebung kontrolliert werden.

Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate bei den NSCLC liegt bei ca. 15%. Die Erkrankung kann bei Patienten mit Langzeitüberleben (>5 Jahre) auch noch bis zu 10 Jahre nach der Diagnose wiederkehren. Diese Patienten sind weiterhin extrem anfällig (10-fach höheres Risiko als andere erwachsene Raucher) für die Entwicklung neuer Tumoren im Thorax und Bronchialsystem als auch für andere Tumoren im Kopf Hals Bereich. Ca. 30-40% der Patienten im Stadium 1A (T1, N0, M0) versterben am fortschreitenden Tumorwachstum.